【解读】NK细胞作为肿瘤免疫治疗的靶标(五)

来源:grandhopebio    发布时间:2018-09-13 20:42:29

肿瘤恶性转化的常见结果是细胞表面蛋白表达的改变。自然杀伤细胞(NK)使用大量的种系编码的激活和抑制性受体来审视蛋白表达模式的改变,但是在免疫系统中检测到肿瘤的入侵被认为是肿瘤的标志之一。对于癌症的转移或血液肿瘤,NK细胞展现出快速、有效的免疫潜质。临床上的主要工作就是通过不同的方法充分利用NK细胞的抗肿瘤特性,包括为了过继免疫对NK细胞进行大规模扩增、建立有益于NK细胞活性的微环境、NK细胞抗肿瘤活性重定向及释放抑制性信号限制NK细胞的功能。接下来,小编为大家详细介绍下目前NK细胞用于肿瘤免疫治疗的研究进展以及探讨下其优点和局限性。

一些信号通过抑制性受体和免疫检查点限制NK细胞功能。MHC-I下调在癌症中很常见,但是并不是在所有肿瘤中都存在。当肿瘤细胞高表达HLA-I时,抑制性受体是抑制NK细胞激活的主要组成部分。IPH2101(1-7F9)是人IgG4单抗,与抑制性受体有高亲和力,如KIR2DL-1、KIR2DL-2和KIR2DL-3,从而阻断1和2型同种异型HLA-C分子介导的抑制性KIR信号的调节。IPH2101用于AML或多发性骨髓瘤的临床I期试验,安全且耐受性较好。在这些临床试验中,在给予患者IPH2101后,激活NK细胞,促进体外细胞因子的活性。然而,在随后的临床Ⅱ期试验,冒烟型骨髓瘤患者中并未证实IPH2101的临床疗效。尽管作为单一制剂其临床获益有限,但是联合应用仍可能有效。联用KIR阻断剂和来那度胺或利妥昔单抗治疗多发性骨髓瘤或淋巴瘤的临床前试验支持这一理论。利妥昔单抗(IPH2102;BMS-986015),是有稳定铰链的IPH2101联合版本,目前有8个临床试验将其用于血液或实体肿瘤。

除了KIRs,NKG2A-CD94是另外一个较热的抑制性受体。作为异质二聚体NKG2A-CD94与非经典HLA-Ⅰ分子HLA-E结合,癌症细胞中的HLA-E常常上调。体外实验中,抗体阻断NKG2A-HLAE的相互作用,促进NK细胞的杀伤活性。Monalizumab(IPH2201)是一个阻断NKG2A的单抗,目前有5个临床实验正在调查其的抗癌活性和安全性。无论是单药或联合治疗,Monalizumab用于多种癌症已被验证,包括慢性淋巴细胞白血病和多种原发性恶性肿瘤。

另一抑制性受体家族可结合连接素和连接素样分子;TIGIT和CD96(TACTILE)是免疫球蛋白家族两个的受体,具有下调NK细胞功能的作用。通过与连接素和连接素样分子相互作用,TIGIT和CD96抵消了CD226介导的NK细胞活化。尽管TIGIT缺陷对NK细胞介导的试验性转移控制没有影响,CD96基因缺陷的小鼠对3-甲基胆蒽诱导的纤维肉瘤和试验性肺转移均有抵抗作用。因此,中和CD96信号可能使癌症患者获益。封锁小鼠的CD96对试验性转移和自发性转移具有保护作用也支持这一设想。这项工作也证实了针对CD96的单克隆抗体不仅作为单药治疗有效,也可与化疗和单克隆抗体抑制剂协同抑制T细胞检查点PD-1和CTLA-4。另外一个有趣的发现是相对于TIGIT充足的小鼠而言,TIGIT缺陷的小鼠针对CD96的单克隆抗体的抗肿瘤效果显著增强。这一研究也为联合封锁TIGIT和CD96提供了理论基础。NK细胞还表达一些常见的T细胞免疫检查点分子,如CTLA-4和PD-1。对于晚期癌症患者,阻断抗体直接针对CTLA-4或PD-1表现出了不俗的成绩。

因此,及早采集健康免疫细胞,必要时定向诱导分化为大量高活性NK细胞,用于健康保健和疾病治疗,对亚健康和肿瘤等疾病具有改善和治疗作用。

参考文献:GuillereyC,et al. Nat Immunol. 2016 Aug 19;17(9):1025-36.


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